Где купить?
Бесплатная консультация 8-499-300-9606

Эффективность Артрофиш в комплексной терапии остеоартрита коленных суставов

Эффективность гидролизата хрящевой ткани гидробионтов «Артрофиш»в комплексной терапии остеоартрита коленных суставов

Журнал Лечебное дело 2.2019

М.А. Громова, В.В. Цурко

Маргарита Александровна Громова – автор, ответственный за переписку, к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Владимир Викторович Цурко - д.м.н., профессор кафедры общей врачебной практики ИПО ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Первичный остеоартрит (ОА) – одно из наиболее распространенных ревматических болезней, а поражение коленных суставов составляет до 25% в общей популяции. Многие вопросы тактики лечения остаются нерешенными, несмотря на многочисленные рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) и других организаций. Это касается не только оценки симптоматического и болезнь-модифицирующего действия хондропротекторов, но и применения биологически активных добавок (БАД).

В настоящее время хрящевая ткань гидробионтов активно используется при лечении ОА. Имеются данные, что активность компонентов хрящевой ткани акул и кальмаров почти в 100 раз выше, чем у крупного рогатого скота и возрастает после ферментативного гидролиза. (Ссылка Lee, A., Langer, R. “Shark cartilage contains inhibitors of tumor angiogenesis”, Science; 221: 1185-1187, 1983)

Гидролизат хрящевой ткани морского происхождения выпускает ООО «ФармОушен Лаб» (г. Партизанск Приморского края) под торговым названием «Артрофиш». Данная добавка к пище обладает как противовоспалительным, так и хондропротекторными свойствами, быстро уменьшает болевой синдром, способствует улучшению функциональной способности суставов.

Цель исследования: оценить эффективность и переносимость «Артрофиш» у больных ОА с неэффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Материал и методы. В исследование включены 56 пациентов (из них 49 женщин, 7 мужчин, средний возраст – 60,2±11,1 года, продолжительность болезни 10,5±5,2 года, ИМТ – 28,2±5,2 кг/м2).

«Артрофиш» назначали по стандартной схеме: по 2 капсулы 2 раза в день во время приема пищи, 120 капсул на 8-недельный курс. Все больные во время включения в исследование принимали НПВП. Основными НПВП, которые использовали пациенты, были нимесулид 100–200 мг/сут (40%), мелоксикам 7,5–15 мг/сут (40%), кетопрофен 100 мг/сут (15%), диклофенак 100 мг/сут (10%), ацеклофенак 200 мг/сут (5%), напроксен 1000 мг/сут (5% пациентов).

Клиническую эффективность лечения оценивали через 4 и 8 нед по динамике суставной боли в покое, при движении и пальпации, по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в миллиметрах, опроснику WOMAC, оценке состояния здоровья (ОСЗ), по мнению пациента, в миллиметрах, оценке удовлетворенности лечением (по шкале от 1 до 5, где 1 – полное отсутствие улучшения или ухудшение, а 5 – очень хороший результат); учитывали время появления лечебного эффекта, а также снижения суточной дозы НПВП в среднем и по числу больных. Регистрировали нежелательные реакции препаратов.

Результаты и обсуждение. Исходно выраженность боли по ВАШ составила 72,1±13,6 мм, индекс WOMAC боль – 287,4±75,8, скованность – 132,4±31,4, WOMAC функция – 769,2±326,1, WOMAC: общий – 1058,4±286,7, ОСЗ пациентом 18,2±14,6 мм. Умеренная или выраженная боль при ходьбе отмечалась у 100% пациентов, боль в начале движения (стартовая): слабая – у 5%, умеренная – у 10%, выраженная – у 65%, очень сильная – у 20% пациентов. Боль в покое: слабая – у 15% пациентов, умеренная – у 55%, выраженная – у 15%, очень сильная – у 10%, отсутствовала боль у 5% пациентов. Боль в ночное время:слабая – у 10% пациентов, умеренная – у 60%, выраженная – у 15%, очень сильная – у 5%, отсутствовала боль у 10% пациентов.

Через 4 нед боль по ВАШ уменьшилась на 30,5%, через 8 нед – на 65,3% от исходного уровня. Через 4 и 8нед уменьшение индекса WOMAC боль составило 27,2% и 58,5% соответственно, WOMAC скованность – 27,3 и 59,8%, WOMAC функция – 27,7 и 30,6%, WOMAC общий – 28,4 и 60,9%. Динамика боли и индекса WOMAC была статистически достоверна в обоих сроках наблюдения (p<0,05). Большинство пациентов оценили результат лечения как хороший (25%) или отличный (65%). Полностью прекратили прием НПВП через 8 нед 70% больных. Нежелательная реакция в виде кожной аллергической сыпи отмечалась у 2 больных; она не потребовала отмены лечения и полностью купировалась после завершения курса.

Заключение. «Артрофиш» — эффективная безопасная добавка к пище при лечении ОА, в том числе у лиц с его тяжелым течением и неэффективностью НПВП.

Ключевые слова: остеоартрит; гидролизат хрящевой ткани гидробионтов; эффективность; безопасность.

Остеоартрит (ОА) — заболевание суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса при макро- и микроповреждениях с последующей деградацией хряща, ремоделированием кости, образованием остеофитов, воспалением, потерей нормальной функции сустава, со снижением качества жизни и потерей трудоспособности пациентов [1, 2]. В Российской Федерации, по данным официальной статистики, зарегистрированы 3 млн 700 тыс пациентов с ОА. Однако, реальная распространенность ОА в нашей стране, по данным эпидемиологических исследований, – около 15 млн человек [3, 4].

Учитывая вышесказанное, разработка действенных методов лечения ОА – приоритетная медицинская задача. С этой целью используются различные немедикаментозные методы и лекарственные средства, среди которых важны медленно действующие симптом-модифицирующие препараты – хондропротекторы [5, 6].

Согласно рекомендациям EULAR, при ОА коленных суставов доказан симптоматический эффект глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и, возможно, их влияние на структуру болезни. Преимуществом применения хондропротекторов в клинической практике являются уменьшение выраженности симптоматики ОА (ослабление боли, улучшение функции суставов), возможность сочетать их применение с анальгетиками и НПВП, сохранение эффекта после окончания лечения, отсутствие серьёзных побочных эффектов, замедление прогрессирования болезни [6-8].

Основными регуляторами воспаления и ангиогенеза при ОА являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), способные образовывать комплекс с неактивной формой фермента, что указывает на более сложные функции, чем простое подавление активности ферментов [9].

Среди наиболее известных ингибиторов самым распространённый ТИМП-1 с молекулярной массой 30 кДа, в меньшем количестве встречается ТИМП-2 – негликозилированный белок 23 кДа. Оба ингибитора легко экстрагируются из хряща и сохраняют устойчивость к действию протеолитических ферментов. Известно о высокой концентрации ТИМП в экстрактах хрящевой ткани гидробионтов [10-12].

Гидролизат хрящевой ткани обеспечивает положительный эффект и уменьшает морфологические проявления на экспериментальной модели инфекционно-аллергического псевдотуберкулёзного артрита, а также обладает умеренной противовоспалительной активностью [13,14].

На базе Приморского краевого центра профилактики проведено клиническое испытание БАД хрящевой ткани гидробионтов. Одновременно проводилось медикаментозное лечение с использованием НПВП. Клинический эффект препарата выражался прежде всего в уменьшении болевого синдрома уже через 2 недели и достигал максимума через 1 мес от начала приёма, оставаясь стабильным на протяжении всего времени наблюдения. На фоне приёма БАД значительно улучшалось функциональное состояние суставов – увеличивался объём активных и пассивных движений в сравнении с контрольной группой .Оценка плотности костной ткани до начала приёма БАД и через 6 мес показала, что в опытной группе она стабилизировалась, не было ее отрицательной динамики – благоприятный прогностический признак остеопороза. У 92,9% пациентов наблюдалась стойкая ремиссия и женщины практически не пользовались НПВП [14].

В статье представлен опыт применения биологически активной добавки к пище, полученной путём ферментативного гидролиза хрящевой ткани морских гидробионтов. Биопрепараты из различных видов гидробионтов стандартизованы по содержанию гексозаминов (не менее 2%), содержат хондроитин сульфат (6%) и коллаген (16-24%) – это комплекс высоко–, средне– и низкомолекулярных соединений протеогликановой природы. Гидролизат хрящевой ткани морских гидробионтов выпускает ООО «ФармОушен Лаб.» (г. Партизанск Приморского края) под торговым названием «Артрофиш». БАД «Артрофиш» токсикологически безопасна. В экспериментах и в клинике установлено ее противовоспалительное и хондропротекторное действие. Применение гидролизата хрящевой ткани морских гидробионтов наиболее целесообразно в случаях, когда НПВП недостаточно эффективны [16-21].

Цель исследования: оценить эффективность и переносимость «Артрофиш» у больных ОА на фоне базовой дозы НПВП, возможность уменьшения дозы или полной их отмены.

Материал и методы. Исследуемую группу составили 56 больных с ОА коленного сустава (из них 49 женщин, 7 мужчин, средний возраст – 60,2±11,1 года, длительность болезни – 7,9±9,4 года, ИМТ – 28,2±5,2 кг/м2).

Критерии включения:

  • Установленный диагноз ОА коленного сустава (наличие критериев ACR + II и выше рентгенологическая стадия по Келлгрену-Лауренсию). 
  • Длительность суставного синдрома не менее 1 года.
  • Выраженная суставная боль на протяжении не менее 1 мес (большинство дней последнего месяца) - 4 балла и более по 10-балльной ВАШ.
  • Потребность в регулярном, не менее 3-4 раз в неделю приеме НПВП.
  • Подписанное информированное согласие

Критерии исключения:

  • Противопоказания для назначения «Артрофиш»
  • Тяжелая функциональная недостаточность или коморбидная патология, когда невозможен визит к врачу для динамической оценки состояния

Артрофиш выпускается в виде капсул 0,5 г, со специфическим рыбным запахом; это ферментативный гидролизат хрящевой ткани кальмара, лосося, ската и акулы (60 шт. в упаковке). Состав капсулы: действующие вещества: хондроитина сульфат – 0,068 г, глюкозамин – 0,11 г; оболочка: желатин, пищевой краситель – титана диоксид. Калорийность капсулы – 1,69 ккал, пищевая и энергетическая ценность капсулы: белки – 0,32 г, углеводы – 0,07 г, жиры – 0,01 г. Артрофиш назначали по стандартной схеме: по 2 капсулы 2 раза в день во время приема пищи, 120 капсул на 8-недельный курс.

Клиническую эффективность лечения оценивали через 4 и 8 недель по динамике суставной боли в покое, при движении и пальпации, по ВАШ, опроснику WOMAC, ОСЗ по мнению пациента, оценке удовлетворенности лечением (по шкале от 1 до 5, где 1 – полное отсутствие улучшения или ухудшение, а 5 – очень хороший результат); учитывали время начала лечебного эффекта, а также снижения суточной дозы НПВП в среднем и по числу пациентов. Регистрировали и нежелательные реакции.

У большинства пациентов отмечена коморбидность: артериальная гипертензия (71,1%), язвенная болезнь (14,8%), диспепсия (38,9%), ИБС (13%), сахарный диабет типа 2 (9,3%), хроническая болезнь почек (5,5%).

Все больные на время включения в исследование принимали НПВП: постоянно (3–4 раза в неделю) – 10%, короткими курсами – 25%, длительными курсами (>2 нед) – 60%, только «по требованию» (до 2 раз в неделю) – 5% пациентов. Основные НПВП, которые использовали пациенты, были нимесулид 100–200 мг/сут (40%), мелоксикам 7,5–15 мг/сут (40%), кетопрофен 100 мг/сут (15%), диклофенак 100 мг/сут (10%), ацеклофенак 200 мг/сут (5%), напроксен 1000 мг/сут (5% пациентов).

Из медленно действующих противовоспалительных средств, которые использовали 9 пациентов до включения в исследование, в основном были препараты, содержащие комбинацию глюкозамина и хондроитина сульфата. Кроме того, 3 пациентам в последние 6–12 мес внутрисуставно вводили препараты гиалуроновой кислоты, 4 пациентам –глюкокортикостероиды.

Первичной «конечной точкой» для оценки эффективности терапии гидролизатом хрящевой ткани гидробионтов было уменьшение боли в суставах по ВАШ, а также динамика индекса WOMAC, ОСЗ пациентом. Дополнительно оценивали динамику различных симптомов ОА, потребность в использовании НПВП и удовлетворенность больных лечением. Определяли и переносимость гидролизата хрящевой ткани гидробионтов и наличие нежелательных реакций.

Полученные данные вносили в специальную карту. Расчет и статистический анализ результатов исследования проводили при помощи программы STATISTICA 10.0.

Результаты и обсуждение.

До начала исследования средний уровень боли в покое по ВАШ составил 72,1±13,6 мм, индекс WOMAC боль – 287,4±75,8, WOMAC скованность – 132,4±31,4, WOMAC функция – 769,2±326,1, WOMAC общий – 1058,4±286,7, ОСЗ пациентом 18,2±14,6 мм. Умеренная или выраженная боль при ходьбе отмечалась у 100% пациентов, боль в начале движения (стартовая): слабая – у 5%, умеренная – у 10%, выраженная – у 65%, очень сильная – у 20% пациентов. Боль в покое: слабая – у 15% пациентов, умеренная – у 55%, выраженная – у 15%, очень сильная – у 10% пациентов, отсутствовала боль у 5% пациентов. Боль в ночное время:слабая – у 10%, умеренная – у 60%, выраженная – у 15%, очень сильная – у 5%, отсутствовала боль у 10% пациентов.

Наличие припухлости коленного сустава (синовит) отмечалось у 80% пациентов, боль при пассивном сгибании колена – у 90%, боль при пальпации в области гусиной лапки, энтезисы боковых связок, надколенника – у 50%, киста Бейкера – у 10% пациентов.

Частое пробуждение ночью из-за боли в суставах отмечалось иногда – у 45% пациентов, довольно часто – у 15%, постоянно – у 15%, всегда – у 5%, никогда – у 20% пациентов. Боль в суставах в момент пробуждения: иногда – у 30% пациентов, довольно часто – у 25%, постоянно – у 35%, всегда – у 5%, никогда – у 5% пациентов, наличие «дескрипторов» невропатической боли (жгучая, леденящая, как удар током, разрывающая, разрезающая): иногда – у 50% пациентов, довольно часто – у 5%, постоянно – у 5%, всегда – у 10%, никогда – у 30% пациентов; эпизоды, когда из-за боли невозможно двигаться: иногда – у 55% пациентов, довольно часто – у 15%, всегда – у 5%, никогда – у 25% пациентов.

Через 4 нед. наблюдения у большинства пациентов отмечали существенное улучшение состояния, которое сохранялось и даже увеличилось к 8-й неделе наблюдения. В среднем, боль в суставах через 4 нед уменьшилась на 30,5%, через 8 нед – на 65,3% в сравнении с исходным уровнем (рис. 1).

Рис. 1. Динамика боли (ВАШ, 100 мм) и самочувствия пациентов (ОСЗ,100 мм).

Аналогичная динамика была по индексу WOMAC: через 4 и 8 нед уменьшение показателя WOMAC боль составило 27,2 и 58,5%, WOMAC скованность – 27,3 и 59,8%, WOMAC функция – 27,7и 30,6%, WOMAC общий – 28,4 и 60,9%. Динамика боли и индекса WOMAC была статистически достоверна на обоих сроках наблюдения (p<0.05)(рис.2).

Рис.2. Динамика индекса WOMAC.

Успешное применение гидролизата подтверждается также снижением потребности в НПВП. Так, через 8 нед после курса 66% больных полностью отказались от приема НПВП благодаря отсутствию или значительному уменьшению боли и скованности, 33% больных продолжили прием НПВП только «по требованию» (до 2 раз в неделю), из них 10% пациентов уменьшили суточную дозу препаратов: нимесулид до 100 мг, мелоксикам до 7,5 мг (рис. 3).

Большинство больных дали высокую оценку лечебному действию гидролизата хрящевой ткани гидробионтов (рис. 3). Удовлетворительный ответ - 10% больных – эти пациенты продолжали постоянно использовать НПВП, при дальнейшем лечении в этих случаях пришлось вводить глюкокортикоиды: у одной больной – внутрисуставно, у другой – периартикулярно (в область гусиной лапки).

Рис. 3. Эффективность лечения больных (шкала 1-5, 1 – отсутствие улучшения или ухудшение, 5 – превосходный результат).

Улучшение отмечалось также в отношении отдельных симптомов ОА. Так, существенно снизилась интенсивность боли при ходьбе и в начале движения, а также число эпизодов боли в покое и ночью. Пациенты реже стали отмечать пробуждение ночью из-за боли и болевые ощущения в суставах при пробуждении утром. Уменьшились жалобы на боль с нейропатической окраской и сильную (табл.1).

Таблица 1.

Влияние терапии на отдельные симптомы остеоартрита

 

Показатель

Исходно

4 нед

8 нед

Боль при ходьбе, %

Нет

2

30

Слабая

40

60

Умеренная

50

40

10

Выраженная

50

10

Очень сильная

Боль в начале движения, «стартовая», %

Нет

10

30

Слабая

5

45

65

Умеренная

10

35

5

Выраженная

65

5

Очень сильная

20

5

Боль в покое, %

Нет

5

25

75

Слабая

15

50

20

Умеренная

55

25

5

Выраженная

15

Очень сильная

10

Боль ночью, %

Нет

10

30

65

Слабая

10

50

30

Умеренная

60

15

5

Выраженная

15

5

Очень сильная

5

Пробуждение ночью из-за боли, %

Никогда

20

40

45

Иногда

45

55

50

Довольно часто

15

5

Постоянно

15

5

Всегда

5

Боль при пробуждении утром, %

Никогда

5

20

45

Иногда

30

60

50

Довольно часто

25

15

5

Постоянно

35

5

Всегда

5

Дескрипторы нейропатической боли, %

Никогда

30

70

75

Иногда

50

25

5

Довольно часто

5

 

Постоянно

5

5

Всегда

10

Невозможно двигаться из-за боли, %

Никогда

25

55

80

Иногда

55

40

20

Довольно часто

15

5

Постоянно

Всегда

5

 

Значительно уменьшилось число пациентов, у которых определялась припухлость коленного сустава, болезненность при его пассивном сгибании/разгибании, снизилась локальная болезненность в области гусиной лапки, энтезиса боковых связок, надколенника. Естественно, не было динамики в отношении кисты Бейкера.

Переносимость гидролизата была хорошей, ни один пациент не прервал лечения из-за нежелательной реакции. Нежелательная реакция была у 2 пациентов: кожная аллергическая реакция, прием антигистаминных препаратов позволил устранить и благополучно завершить курс лечения без каких-либо негативных последствий.

Наши данные показывают высокую эффективность гидролизата хрящевой ткани гидробионтов при ОА: 90% больных по окончании курса оценили действие добавки к пище «Артрофиш» как хорошее или отличное. Очень важно, что положительная динамика в состояния больных (уменьшение уровня боли и индекса WOMAC) не только сохранялась, но и отчетливо увеличивалась к завершению исследования, что указывает на стойкий эффект гидролизата хрящевой ткани гидробионтов.

У большинства больных (95%) почти полностью прекратилась боль в суставах, что позволило им отказаться от приема НПВП. Этот факт привлекает внимание не только в качестве показателя терапевтического потенциала гидролизата хрящевой ткани гидробионтов, но и рассматривать как важный дополнительный позитивный момент при лечении ОА, поскольку это снижает риск патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Однако у некоторых пациентов эффективность гидролизата оказалась недостаточной, что потребовало продолжения постоянного приема НПВП или локальных инъекций глюкокортикоидов. Но при этом следует учесть, что исследование проводилось у пациентов с длительным анамнезом ОА, высокой его активностью и предшествующей неэффективностью НПВП.

Важно, что гидролизат хорошо переносился и редко вызывал нежелательные реакции; возникшие осложнения не потребовали прервать лечебный курс.

Интерес коллег может вызвать оценка действия гидролизата на отдельные клинические проявления ОА. В частности, на симптомы, связанные с воспалительным процессом: у пациентов существенно снизилась интенсивность болевых ощущений или исчезла боль в покое, в ночное время и в ранние утренние часы; значительно реже отмечался синовит коленных суставов, что позволяет говорить о выраженном противовоспалительном эффекте гидролизата. Это, без сомнения, свидетельствует в пользу его применения при ОА, поскольку хроническое катаболическое воспаление - важнейший элемент его патогенеза [22-25].

Имеет большое значение влияние гидролизата на проявления энтезопатии, которую ряд авторов считают одним из центральных [26-31].

Таким образом, полученные нами данные подтверждают хорошее лечебное действие и благоприятную переносимость гидролизата хрящевой ткани морских гидробионтов («Артрофиш»), его быстрый анальгетический и противовоспалительный эффект, позитивное влияние на все клинические проявления ОА. Гидролизат можно с успехом использовать при тяжелом прогрессирующем течении ОА, в том числе в тех случаях, когда предыдущая комплексная терапия не дала позитивного результата. Внедрение в практику гидролизата хрящевой ткани морских гидробионтов («Артрофиш») - удобный и эффективный инструмент контроля за течением остеоартрита.

 

Литература

  1. Martel-Pelletier J., Barr A.J., Cicuttini F.M., et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 13;2:16072. doi: 10.1038/nrdp.2016.72 .
  2. Cross M., Smith E., Hoy D., et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. AnnRheumDis. 2014;73(7):1323-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204763.
  3. Балабанова Р.М, Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):120-4 doi: 10.14412/1995-4484-2015-120-124.
  4. Фоломеева O.M, Галушко Е.А, Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научнопрактическая ревматология. 2008;46(4):4-13 doi: 10.14412/1995-4484-2008-529.
  5. Алексеева Л.И, Шарапова Е.П, Кашеварова Н.Г, Пьяных С.Е. Новые возможности в терапии остеоартроза. Справочникполиклиническоговрача. 2015;(6-8):4-7.
  6. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P., et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis: From evidence-based medicine to the real-life setting. SeminArthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010. Epub 2015 Dec 2.
  7. Новиков В.Е, Новикова А.В. Биогенные стимуляторы метаболических процессов хрящевой ткани // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. Т. 74, № 4. С. 31-35.
  8. Пешехонова Л.К, Пешехонов Д.В, Пилипенко В.В. Назначение хондропротекторов в реальной клинической практике // РМЖ. 2009. №17 (21). С. 1486-1490.
  9. Турна А.А. Матриксные металлопротеииназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите // Науч.-практ. ревматология. 2010. №3. С. 59-64.
  10. Murphy G., Koklitis P., Carne A.F. Dissociation of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) from enzyme complexes yields fully active inhibitor // Biochem. Journ. 1989. Vol. 261. P. 1031-1034.
  11. Lee A., Langer R. Shark cartilage contains inhibitors of tumor angiogenesis // Science. 1983. Vol. 221. P. 1185-1187.
  12. Liang J.H., Wong K.P. The characterization of angiogenesis inhibitor from shark cartilage // Adv. Exp. Med. Biol. 2000. Vol. 476. P. 209-232.
  13. Пивненко Т.Н, Суховерхова Г.Ю, Эпштейн Л.М. и др. Экспериментально-морфологическое исследование лечебного действия препарата из хрящевой ткани акулы на модели инфекционно-аллергического артрита // Антибиотики и химиотерапия. 2005. №50 (5/60). С. 20-23
  14. Пивненко Т.Н, Ковалев Н.Н, Запорожец Т.С. Биологически активная добавка к пище «Артрофиш» (монография в помощь практикующему врачу). – М., 2015. – 65 с.
  15. Антипова Л.В, Глотова И.А. Получение коллагеновых субстанций на основе ферментативной обработки вторичного сырья мясной промышленности // Известия вузов. Пищевая технология. – 2000. – № 5-6. – С. 17-21.
  16. Волошина (Белая) О.В, Палагина М.В, Набокова А.А, Черкасова С.А, Ростовская М.Ф, Приходько Ю.В. Концентрат рыбный белковый для профилактики и лечения остеопороза // Рыбная промышленность. – 2005. – № 3. – С. 46-48. 10.
  17.  Давидович В.В. Биотехнология биологически активной добавки к пище «Моллюскам»: Дис. канд. техн. наук / ФГУП «ТИНРО-центр». – Владивосток, 2005. – 166 с.
  18. Палагина М.В, Волошина (Белая) О.В, Набокова А.А, Приходько Ю.В., Ростовская М.Ф. Продукты функционального питания на основе вторичного сырья рыбопереработки // Рыбная промышленность. –2005. – № 1. – С. 28-30.
  19. Клычкова (Суховерхова) Г.Ю, Пивненко Т.Н, Ковалев Н.Н. Эпштейн Л.М. Состав и биологическая активность хрящевой ткани гидробионтов // Известия ТИНРО. – 2003. – Т. 133. – С. 325-332.
  20. Ковековдова Л.Т, Симоконь М.В. Микроэлементный состав промысловых головоногих моллюсков: кальмаров и осьминога // Известия ТИНРО. – 1999. – Т. 125. – С. 9–13.
  21. https://artrofish.24vip-shop.ru.
  22. Stracke J., Fosang A., Last K., Mercuri F. Matrix metalloproteinase 19 and 20 cleave aggrecan and cartilage oligomeric matrix protein (COMP) // FEBS Letters. – 2000. – Vol. 478. – P. 52-56.
  23. Насонова В.А. Диагностика и лечение больных пожилого возраста, страдающих манифестным остеоартрозом. Русский медицинский журнал. 2001;(3):157-62.
  24. Mathiessen A., Conaghan P.G. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis Res Ther. 2017 Feb 2;19(1):18. doi: 10.1186/s13075-017-1229-9 .
  25. Scanzello C.R., Goldring S.R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone. 2012 Aug;51(2):249-57. doi: 10.1016/j.bone.2012.02.012. Epub 2012 Feb 22.
  26. McGonagle D., Hermann K.G., Tan A.L. Differentiation between osteoarthritis and psoriatic arthritis: implications for pathogenesis and treatment in the biologic therapy era. Rheumatology (Oxford). 2015 Jan; 54(1):29-38. doi: 10.1093/rheumatology/keu328. Epub 2014 Sep 16.
  27. McGonagle D., Aydin S.Z., Tan A.L. The synovio-entheseal complex and its role in tendon and capsular associated inflammation. J Rheumatol. 2012 Jul;89 Suppl:11-4. doi: 10.3899/jrheum.120233.
  28. Benjamin M., McGonagle D. Histopathologic changes at «synovio-entheseal complexes» suggesting a novel mechanism for synovitis in osteoarthritis and spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3601-9. doi: 10.1002/art.23078.
  29. Иванкин А.Н, Неклюдов А.Д, Кудряшов Л.С, Калинова Ю.Е, Тележкин В.В, Герман А.Б. Влияние коллагеназной активности фермента из гепатопанкреаса краба на биохимическое состояние объектов животного происхождения // Хранение и переработка сельхозсырья. – 2001. – № 1. – С. 28-32.
  30. Langmaier F., Mladek M., Kolomaznik K., Sukop S. Isolation of elastin and collagen polypeptides from long cattle tendons as raw material for the cosmetic industry // International journal of cosmetic science. – 2002. – № 24. – P. 273–279.
  31. Cho J., KimY.. Sharks: A potential source of antiangiogenic factors and tumor treatments // Marine biotechnology. – 2002. – Vol. 4, № 6. – P. 521–525.